毕诚，字存之，是黄门监毕构的堂孙。毕构的弟弟毕栩，生下了毕凌，毕凌生下毕匀，世代没有官职，从事盐价生意。毕匀生下毕诚，毕诚很早便成了孤儿。毕诚晚上燃柴读书，母亲同情他读书疲惫，夺去火把让他睡觉，毕诚不肯休息，于是能通晓经书史书，擅长诗文。太和年间，毕诚考中进士，进入杜惊的幕府，任侍御史。起初李德裕与杜惊共同辅政，两人不和，所以朝廷让杜惊出京任剑南东川节度使。旧官中只有毕诚一如既往问讯杜惊，给他饯行，李德裕嫉恨毕诚，让他出京任慈州刺史。毕诚积功升任驾部员外郎、仓部郎中。按照先例，显要有权势的人家，都把担任仓、驾二官视为耻辱，毕诚却如居位高禄厚之官一样劲头十足，没有二话。宰相了解他，召他入翰林院任学士。党项族扰乱河西，宣宗曾召他访谈边事，毕诚援古引今，条陈击破羌人的策略非常详尽，宣宗皇帝高兴地说：“我将选择有才能的将帅，谁说像廉颇、李牧一样的人只能待在我的宫署中?你就替我去征战吧!”毕诚应声唯唯，皇上立即让他担任刑部侍郎，出任河西供军安抚使。毕诚到了军中，派官吏前去安抚羌人，让他们明白(利害)，羌人都归附朝廷。当时的戍兵常常苦于调济粮食，毕诚招募士兵安置屯田，每年收谷物三十万斛，皇上下诏书嘉奖称赞，又升任河东之官。河东更加接近胡地，毕诚重修杷头七十处烽火台，小心警戒以防备敌人，贼寇不敢进来。懿宗即位，召他担任户部尚书。不久，以礼部尚书身份兼任同中书门下平章事。服丧二年后，坚持称自己有病。改任兵部尚书，又被解除官职。不久兼任平章事，管理河中。死时，年六十二岁。毕诚尤其擅长为政之方，既已显贵，所得的俸禄，用来养护穷困的宗属，从没间断过。开始，毕诚被宣宗皇帝知晓，皇上曾答应让他做宰相。令狐绹嫉恨毕诚，毕诚一共三次徙官，不能回还京城。毕诚寻思结交令狐绹的办法，到太原，寻得装扮华丽的美女献给他。令狐绹说：“太原跟我没机缘，现在用美女作诱饵，将会破败我的家族。”不肯接受。太医李玄伯，是皇上所喜欢的人，毕诚用七十万钱聘请他，夫妇每天亲自伺奉李玄伯进食，博得了李玄伯的欢心，毕诚于是把李玄伯进献给皇上，李玄伯被宠爱的程度超过了后宫。李玄伯又治丹药进献给皇上，皇上吃了之后，背上生出疽来。懿宗即位，收捕李玄伯和方士王岳、虞芝等，这些人全被杀了。